トビー・マグワイアを語る上で欠かせないのが、当代随一のスーパースターであるレオナルド・ディカプリオとの無二の友情です。
2人の出会いは1980年代後半、10代前半の頃に受けた子役オーディションの待合室でした。同じ母子家庭育ちで、過酷なハリウッドで生き抜こうとしていた2人は意気投合。「お互いに足の引っ張り合いはせず、一生支え合おう」と誓い合いました。若手時代には「プッシー・ポッセ（Pussy Posse）」と呼ばれたハリウッドの若手俳優グループの中心として夜の街を闊歩したことも有名なエピソードです。
ディカプリオが『タイタニック』で世界的な頂点に登り詰めた後も、2人の関係性が揺らぐことはありませんでした。2013年にはバズ・ラーマン監督の映画『華麗なるギャツビー』で共演。主人公ギャツビー（レオナルド）と、その唯一の理解者である語り手ニック（トビー）という配役は、現実世界の2人の関係性と重なり合い、世界的な話題を呼びました。現在でもプライベートでバカンスを共に過ごす姿が頻繁に報じられており、利害関係を超えたハリウッド随一の真の盟友関係として知られています。
