交通アクセスの利便性も、同店が支持される大きな要因です。メガドンキ新世界へのアクセスは電車・車の双方において極めて優れています。
電車を利用する場合、JR環状線および南海本線の新今宮駅からメガドンキまでは徒歩約2分、Osaka Metro御堂筋線・堺筋線の「動物園前駅」5番出口からは直結に近い感覚でアクセスできます。関西国際空港から南海特急ラピートで新今宮駅に直行した旅行者が、スーツケースを引いたまま最初に立ち寄るスポットとしても定着しました。
車での来店時にも、新世界ドンキホーテの駐車場は充実の収容台数を誇る立体駐車場が完備されています。お買い上げ金額に応じた駐車料金の割引サービスが用意されているため、まとめ買いを目的としたファミリー層や郊外からのドライブ客でもストレスなく利用可能です。