今日では当たり前のように使い分けられている両者ですが、かつての科学界では両者の混同が激しい混乱を招いていました。このパラダイムシフトを主導したのが、イギリスの化学者ジョン・ドルトンと、イタリアの物理学者アメデオ・アボガドロです。
1803年、ドルトンは「物質はそれ以上分割できない極微の粒子から成る」とするドルトンの原子説を唱えました。ドルトンは、すべての物質は固有の質量を持つ原子の組み合わせでできていると説明し、近代化学の強固な礎を築きました。しかし、この理論はやがて深刻な矛盾に直面します。
フランスの科学者ゲーリュサックが「水素2容積と酸素1容積が反応すると、水蒸気2容積ができる」という気体反応の法則を実験で突き止めた際、ドルトンの原子説をそのまま当てはめると「酸素原子が半分に割れなければならない」という論理破綻が起きてしまったのです。ドルトン自身は「原子は絶対に割れない」という自説に固執し、実験事実を受け入れられませんでした。
この難問に鮮烈なブレイクスルーをもたらしたのが、1811年に提唱されたアボガドロの分子説です。アボガドロは「気体は原子が単独で漂っているのではなく、2個以上の原子が結合した粒子（分子）として存在する」という大胆な仮説を立てました。酸素気体が「O」ではなく「O₂」というペアで存在すると考えれば、結合が解けて2つの水蒸気分子（H₂O）へ再編される過程を、原子を割ることなく完全に説明できます。
発表当時、アボガドロの説は半世紀近く無視され続けましたが、1860年のカールスルーエ国際化学者会議においてスタニズラオ・カニッツァーロの熱烈な弁明によって真価が証明されました。科学者たちの熾烈な論理闘争を経て、「素材としての原子」と「実体としての分子」が明確に分離・定義されたのです。
