剣心の死因が梅毒ではないかと強く囁かれるようになった背景には、OVA『るろうに剣心 星霜編』における極めてリアルで生々しい描写が存在します。作中で明示された具体的な要因は主に以下の3点に集約されます。
第1の要因は、作中に現れる臨床症状が第3期〜第4期梅毒の病態と酷似している点です。劇中の剣心は、顔や首筋、腕などの皮膚に紅斑（バラ疹や結節性梅毒疹を想起させる斑点）が広がり、次第に視力や体力が奪われ、末期には意識混濁や記憶障害を起こしてやせ衰えていきます。この身体の崩壊プロセスが、ペニシリン普及前の明治期における梅毒の典型的な進行過程と重なりました。
第2の要因は、妻である神谷薫への感染経路と性的な描写です。作中において薫は、自らの意思で剣心と肌を重ね、「あなたの苦しみを分けてほしい」と病を受け入れます。飛沫感染や経口感染ではなく、明白に性接触を通じてうつる病気として演出されたことが、視聴者に性感染症（STD）である梅毒を直感させました。
第3の要因は、明治20年代から30年代という時代考証のリアリティです。日清戦争前後の日本において、梅毒は庶民や軍隊、遊廓を中心に猛威を振るっていた死病の一つでした。監督を務めた古橋一浩氏をはじめとする制作陣が、明治という時代の陰影を極限までリアルに描こうとした結果、当時の時代病であった梅毒のメタファー（暗喩）が色濃く反映されたと分析されています。
