番組の骨格を支えるのは、有吉が絶対の信頼を置く「有吉ファミリー」の強固なチームワークです。パイロット版的な位置づけだった初期から番組を支え続けるアンガールズ・田中卓志とカンニング竹山は、まさに番組の二大巨頭。田中の「告白タイム」や竹山の「キレ芸・いじられ役」は、毎年繰り返されるお約束でありながら、視聴者が最も期待する鉄板のエンターテインメントに昇華しています。
ここに進行役として抜群の現場回しを見せる吉村崇（平成ノブシコブシ）が加わり、盤石のトライアングルが形成されます。さらに、女性タレント陣ではみちょぱ（池田美優）や藤田ニコルが、有吉に対する絶妙なツッコミとフットワークの軽さでレギュラーポジションを確立。近年では深澤辰哉（Snow Man）ら人気アイドルや、ゆうちゃみ、丸山礼といった新世代のタレントが起用され、幅広い世代を惹きつけるキャスティングが徹底されています。
旅の円滑な進行を司る「歴代アシスタント女子アナ」の存在も見逃せません。番組立ち上げ期から長年にわたり旅の進行を務めた生野陽子アナウンサー（フジテレビ）は、有吉との軽妙な掛け合いと飾らない人柄で「ショーパン」の愛称とともに番組の顔となりました。生野アナの産休や育休期間、さらには近年の放送では、実力派の佐久間みなみアナウンサーらがバトンを受け継ぎ、芸人たちの暴走を優しく受け流すストッパー役を見事に果たしています。
