「強い鎮痛薬を飲むと胃が荒れる」という認識は広く知られていますが、ここにも両者の構造設計に基づく決定的な理由が隠されています。
NSAIDsによる胃障害には2つの経路が存在します。1つは胃粘膜の局所に薬剤が触れることで生じる「直接刺激」、もう1つは血流に乗って全身に回った薬剤が胃粘膜保護に関わるCOX-1酵素を阻害することで起こる「全身性障害」です。
ロキソプロフェンナトリウムが開発された最大のブレイクスルーは、「プロドラッグ（活性前駆体）」という設計思想にあります。服用して胃を通過する段階では薬理活性を持たない不活性な構造をしており、胃粘膜に対する直接刺激を大幅に回避します。その後、小腸から吸収されて肝臓を通過する代謝過程で初めて活性代謝物（trans-OH体）へと変換され、患部で痛みを遮断します。この機構により、痛みを抑える十分な力価を維持しつつ、胃粘膜障害の発生頻度を有意に抑え込むことに成功しています。
対するジクロフェナクナトリウムは、投与された段階ですでに強力な活性を持つ非プロドラッグです。胃を通過する段階で直接的に胃粘膜細胞を刺激する上、全身のプロスタグランジン産生を強力に抑制するため、胃粘膜血流の低下や粘液分泌の減少が顕著に起こります。厚生労働省の医薬品副作用データベースや臨床試験データを見ても、消化性潰瘍や胃部不快感の発生比率はジクロフェナクのほうが高い傾向を示しており、医療現場でジクロフェナクの内服薬を処方する際は、プロトンポンプ阻害薬（PPI）や胃粘膜保護薬の併用が実質的なスタンダードとなっています。
