なぜ、三毛猫のオスはこれほどまでに希少なのでしょうか。その理由は、猫の被毛カラーを決定づける伴性遺伝の遺伝学的制約にあります。
猫の毛色を構成する「黒（あるいはキジ・茶）」と「オレンジ（茶トラ）」の遺伝子は、性染色体のうち「X染色体」の上にのみ存在します。通常のメスは「XX」、オスは「XY」の性染色体を持ちます。
- メス（XX）：2本のX染色体を持つため、一方に「黒」、もう一方に「オレンジ」の遺伝子が乗ることで、白毛を加えた「三毛（白・黒・茶）」が正常に発現します。
- オス（XY）：X染色体を1本しか持たないため、通常は「黒系の毛」か「オレンジ系の毛」のどちらか一方しか発現できず、白を含めても2色止まりとなります。
したがって、オスが三毛猫になるためには、本来「XY」であるはずの性染色体に何らかの異常が生じなければなりません。その最大の要因が、ヒトの遺伝医学でも知られるクラインフェルター症候群（染色体構成がXXYとなる異常）です。
父親由来または母親由来の性染色体が受精時に正常に減数分裂せず、X染色体を2本持ったままY染色体を受け継ぐことで「XXY」のオスが誕生します。これによってオスの身体でありながら、2本のX染色体によって黒とオレンジが同時に発現するのです。このほか、2つの異なる受精卵が融合して1つの個体になる「キメラ（モザイク現象）」によって生まれるケースも極めて稀に確認されています。
獣医学界における統計データによると、この染色体異常が発生してオスの三毛猫が誕生する確率は約3万分の1（0.003%）。日常的に猫の繁殖に携わるプロのブリーダーであっても、一生涯で一度出会えるかどうかの天文学的な確率と言えます。
