本作最大の特徴であり、公開当時から映画ファンのド肝を抜いたのが、「全編実写撮影後に作画するロトスコープ技法」の採用です。通常の声優によるアフレコとは異なり、まず実際のロケ地で俳優陣が衣装を着て芝居を行い、その実写映像の動きや表情のニュアンス、現場で録音された生の音声をベースにしてアニメーションを描き起こすという、膨大な手間と時間をかけたプロセスが取られました。
主演のあんずちゃん役を務めたのは、圧倒的な身体表現と演技力で日本屈指の評価を誇る森山未來です。森山は撮影現場で猫耳と尻尾、独特のパッドを装着して「中年の化け猫」になりきり、原付バイクを乗り回し、マッサージのバイトに励み、パチンコに興じるダメ猫の日常を圧倒的な説得力で体現しました。
報道各社の取材や公式インタビューによると、森山未來は「猫を演じるというよりも、37年生きて人間社会にすっかり馴染んでしまったオッサンをどう身体化するか」に注力したと語っています。その結果、アニメーションでありながら、森山自身の関節の動き、ため息をつく瞬間の胸の上下、独特の間合いが克明にトレースされ、類を見ない生々しい生命感が画面に宿ることとなりました。
また、ヒロインの少女・かりん役を演じた五藤希愛の飾らない自然体の演技、かりんの情けない父親役を演じた青木崇高、寺の和尚役を演じた市川実日子など、豪華実写キャスト陣のアンサンブルが、アニメのキャラクターに生々しい体温を吹き込んでいます。
