公共交通機関を利用する場合、最寄り駅はJR環状線・南海電鉄の「新今宮駅」（通天閣口・東出口より徒歩約2〜3分）、およびOsaka Metro御堂筋線・堺筋線の「動物園前駅」（5番出口より徒歩約2分）です。新大阪駅や梅田駅、なんば駅からも乗り換えなし、もしくは1回の乗り換えでスムーズに到着できる抜群のアクセスを誇ります。
観光のメイン動線となる通天閣からMEGAドン・キホーテへの行き方も非常にシンプルです。通天閣の南側に伸びるメインストリート「通天閣南本通」を南下し、串カツ店が立ち並ぶゲートを抜けて大通り（堺筋）方面へ直進すると、徒歩約3〜4分で右手前方に巨大な黄色い看板が見えてきます。
車で訪れる際に把握しておきたいのが駐車場の料金体系と割引ルールです。建物に併設されている駐車場は24時間利用可能ですが、周辺の新世界エリアはコインパーキングの相場が休日に跳ね上がる傾向があります。MEGAドン・キホーテ新世界店では、店内で一定金額以上の買い物（例：2,000円以上の利用で1時間無料、5,000円以上で2時間無料など）をすることで駐車料金の優待サービスが適用されます。車を利用する場合は、買い物のレシートを必ずサービスカウンターへ提示するのを忘れないようにしましょう。
