1996年、南さんは40歳にして人生の大きな転機を迎えます。南美希子の元夫となったお相手は、国内外で数々の建築賞を受賞していた気鋭の建築家、堀池秀人氏でした。知性派同士のビッグカップル誕生として当時は大きな話題を呼び、華やかな生活が始まったかに見えました。
しかし、結婚生活から17年が経過した2013年、ふたりは離婚を発表します。公の場で明かされた南美希子の離婚理由は、決してどちらかの不貞といったスキャンダルではありませんでした。建築家としての美学とこだわりを徹底して追求する堀池氏のライフスタイルと、家庭運営や金銭感覚との間に生じた「決定的な価値観の不一致」が背景にありました。晩年は生活拠点を別にし、互いに傷つけ合わないための前向きな選択として別れを決断したのです。なお、堀池氏は離婚から約2年後の2015年に病により逝去されていますが、南さんは元夫の残した才能と表現力に対しては今なお一貫して深い敬意を口にしています。