坂名の直接の由来となったのは、江戸時代にこの地に鎮座していた神社「安鎮社(あんちんしゃ)」です。現在の赤坂御用地一帯は、かつて徳川御三家の一つである紀州徳川家の中屋敷が広大な敷地を構えていました。
安鎮社は、屋敷内あるいはその周辺の土地を鎮護し、火災や災厄を祓う「安鎮法」に由来する守護神として勧請されたと伝えられています。坂の上部付近にこの安鎮社が祀られていたことから、往来する人々によって自然と「安鎮坂」と呼ばれるようになりました。明治以降の開発や敷地整理によって神社そのものは姿を消しましたが、坂の名称としてその記憶が現代に受け継がれています。