アンジェルマン症候群の発症原因は、15番染色体長腕（15q11.2-q13）に位置する「UBE3A遺伝子」の機能不全です。この遺伝子は、不要なタンパク質を分解するための目印をつける「ユビキチン・プロテアソーム系」に関与しており、脳神経細胞のシナプス可塑性や情報伝達において決定的な役割を果たしています。
人間の体細胞には両親から受け継いだ2本の染色体が存在しますが、脳の神経細胞（ニューロン）に限っては、「ゲノムインプリンティング（遺伝子刷り込み）」という現象が起こります。神経細胞内では父親由来のUBE3A遺伝子が自然に不活性化（サイレンシング）されており、母親由来のUBE3A遺伝子のみが働く仕組みになっています。
何らかの理由でこの「唯一働いているはずの母親由来のUBE3A遺伝子」が機能しなくなったとき、脳の神経細胞内でUBE3Aタンパク質が完全に枯渇し、アンジェルマン症候群が発症します。遺伝子変異のパターンは主に4つに分類されます。
- 母方染色体の微小欠失（約70〜75％）：母親由来の15番染色体の該当領域がごっそり欠落しているタイプ。症状が比較的重位に出やすい傾向があります。
- UBE3A遺伝子の点突然変異（約10〜15％）：染色体自体はあるものの、遺伝子の配列にエラーが生じてタンパク質が作られないタイプ。
- 父性父親性片親ダイソミー（UPD / 約2〜5％）：本来なら父母から1本ずつ受ける15番染色体を、両方とも父親から受け継いでしまう現象。母親由来の遺伝子が存在しないため発症します。
- インプリンティング刷り込み変異（約2〜5％）：母由来の染色体であるにもかかわらず、父親型として刷り込まれて機能が停止してしまうタイプ。
