『暗殺教室』はアニメ版の完成度も極めて高いことで知られていますが、原作コミックス（全21巻・180話）とアニメ第2期（全25話）の間には、尺の都合上いくつか明確な構成の違いが存在します。
原作漫画では、最終決戦の直前や7年後のエピソードにおいて、生徒一人ひとりの心理描写や家庭環境の決着がより綿密に描かれていました。例えば、渚の家庭崩壊の危機を救うエピソードや、烏丸とイリーナの同居生活における細かな掛け合い、竹林孝太郎が医学の道ではなく奥田とともに研究職を目指す詳細な動機などは、原作でより深いバックボーンが提示されています。
一方のアニメ版は、限られた放送枠の中で「殺せんせーと生徒たちの情緒的クライマックス」にリソースを集中投下する演出手法を採りました。特に最終話における声優陣（福山潤氏、渕上舞氏ら）の演技は、アフレコ現場でキャスト全員が涙を流しながら収録したというエピソードが知られています。出席確認のシーンではBGMを極力抑え、声の震えと環境音だけで間を持たせる演出により、原作読者をも唸らせる圧倒的な臨場感を生み出すことに成功しました。
