新宿イーストサイドスクエアのオフィスフロアには、日本を代表する有力企業が多数拠点を構えています。中でも象徴的な存在が、人気ゲームシリーズを多数手がけるスクウェア・エニックス 本社（スクウェア・エニックス・ホールディングス）です。ビル内にはオフィシャルグッズの展示や関連コラボレーションが展開されることもあり、ファンにとっても特別なスポットとなっています。
その他にも、東洋水産の本社機能や大手インターネットサービス企業、コンサルティングファームなど多彩な新宿イーストサイドスクエアの入居テナントが名を連ねています。ワンフロアあたり約1,800坪という国内最大級のメガプレート（無柱空間）を採用しているため、フロア内のコミュニケーションが活発化しやすい点も大手企業に選ばれる大きな要因です。
