手足口病の潜伏期間は通常3〜5日（広範囲では2〜7日程度）とされています。感染初期の兆候は一般的な風邪と酷似しており、この初期段階での見落としが集団感染の引き金となります。多くの患者ではまず37度〜38度台前半の微熱や全身の倦怠感、咽頭痛からスタートします。乳幼児の場合、「よだれが急激に増える」「機嫌が悪く食事や水分を激しく嫌がる」といった行動変化が最初の警告シグナルです。
発熱から1〜2日遅れて、口の粘膜（頬の内側、舌、口蓋垂付近）に点状の紅斑や痛みを伴う小水疱（口内炎）が出現します。続いて、手のひら、足の裏、足の甲、指の側面に米粒大の紅暈を伴う小水疱が次々と浮上します。CA6型が関与しているケースでは、水疱が5ミリ以上の大水疱へと巨大化し、水痘（みずぼうそう）と見紛うほど全身に散布される例も珍しくありません。
感染力において最も警戒すべきは、「症状が治まってもウイルスは消えていない」という点です。急性期には唾液や鼻汁からの飛沫感染・接触感染が主因ですが、解熱して発疹がかさぶた化、あるいは消失した後であっても、便中には2〜4週間、長い場合には1〜2ヶ月にわたってウイルスが排泄され続けます。発疹が引いたからと油断し、オムツ交換後の手洗いを怠った親が時間差で感染するケースが頻発しています。
