本作の根幹を支える主役ふたりの配役には、新海誠監督とプロデューサー陣の確固たる確信とドラマがありました。
立花瀧役を演じた神木隆之介さんは、もともと新海監督作品の大ファンであることを公言していました。監督自身も『秒速5センチメートル』などの自作を愛好する神木さんの存在を知っており、制作初期の段階から瀧役は彼を想定して脚本が練られていたという経緯があります。スタジオジブリの『千と千尋の神隠し』や『借りぐらしのアリエッティ』、細田守監督の『サマーウォーズ』で証明済みの卓越したアフレコ技術に加え、「男子高校生特有の青臭さと、内面に秘めたピュアな透明感」を表現できる俳優として、まさに相思相愛のオファーでした。
一方、ヒロイン・宮水三葉役の上白石萌音さんは、数百人が参加した大規模オーディションを実力で勝ち抜きました。当時の制作発表記者会見やインタビューにおいて、新海監督と川村元気プロデューサーは「部屋に入ってきて第一声を発した瞬間に、満場一致で三葉はこの子しかいないと決まった」と述懐しています。声そのものに含まれる瑞々しい叙情性と、派手すぎず芯の通った素朴さが、飛騨の山深い町で閉塞感を抱きながらも前を向く女子高生の輪郭に完璧に合致したのです。
特筆すべきは、本作の最大のギミックである「男女の身体の入れ替わり」です。神木さんが「三葉が入った瀧（＝中身は女の子）」を演じる際の愛らしい息遣いや仕草のニュアンス、上白石さんが「瀧が入った三葉（＝中身は男の子）」を演じる際の乱暴かつ快活なトーン。ふたりはお互いの収録現場を見学し合い、声のトーンや癖を綿密に擦り合わせることで、アニメーション史に残る奇跡的なシンクロニシティを生み出しました。
