芸能界において「兄弟姉妹タレント」は時として比較対象となり、不仲や確執の噂が囁かれるケースも少なくありません。しかし、上白石姉妹に関してそうしたネガティブな兆候は見当たらず、現場スタッフやファンの間でも非常に良好な関係性で知られています。
上京後、長年にわたり二人暮らしを続けていたことは広く知られています。インタビューやバラエティ番組では、互いの出演作品を必ずチェックし合い、演技の感想を率直に共有していると明かされています。姉の萌音が妹の誕生日を祝う心温まるSNS投稿や、妹の萌歌が姉を「一番尊敬する表現者」と公言する場面は、メディアを通じて多くの読者の共感を呼んでいます。
二人の共演作品として金字塔となっているのが、2018年公開の本屋大賞受賞作を映画化した『羊と鋼の森』です。作中で二人はピアノを演奏する姉妹（佐倉和音・由仁役）を演じ、実の姉妹ならではの空気感と息の合ったアンサンブルを披露しました。また、細田守監督のアニメ映画『未来のミライ』では、妹の萌歌が主人公・くんちゃんの声を、姉の萌音が別役を担当するなど、声優分野でも共演を果たしています。
