本作の爆発的な成功を語る上で欠かせないのが、キャスト陣の圧倒的なアンサンブルです。主演のみくりを演じた新垣結衣の透明感とチャーミングなコメディエンヌぶり、そして平匡を演じた星野源の繊細なリアクションと誠実な佇まいは、まさに唯一無二のハマり役となりました。
2人の周囲を取り巻く登場人物も、それぞれが確立された価値観と葛藤を抱えていました。
- 土屋百合（石田ゆり子）：みくりの伯母であり、キャリアを重ねたアラフィフの独身女性。若さや結婚という固定観念に縛られない凛とした生き様と名言で、世代を超えた共感を獲得。
- 風見涼太（大谷亮平）：結婚にメリットを見出せないイケメン後輩。みくりたちの契約結婚の秘密にいち早く気づき、百合との年齢差を超えた関係性でも注目を集めた存在。
- 沼田頼綱（古田新太）：平匡の同僚で料理上手なゲイ。鋭い洞察力で周囲を見守りつつ、職場のキーマンとして物語を引き締めた立役者。
- 日野秀司（藤井隆）：平匡の同僚で愛妻家。家庭を最優先にする明るいキャラクターで、ドラマのコミカルなテンポを支えた名バイプレイヤー。
2021年の新春には『逃げるは恥だが役に立つ ガンバレ人類！新春スペシャル!!』が放送され、妊娠・出産・育児というライフステージの変化とパンデミック直面の社会を真正面から描写。同年5月に新垣結衣と星野源が実生活で結婚を発表したニュースは日本中を沸かせ、ドラマのファンにとっても語り継がれる出来事となりました。
