映画の物語は、500年前にポルトガルの探検家フェルディナンド・マゼランが隠したとされる50億ドル相当の黄金を巡って展開します。ネイトは、生き別れの兄サムの手がかりを持つというサリーにスカウトされ、マゼランの財宝探しに身を投じます。しかし、マゼランの航海に出資した一族の末裔である冷酷な富豪サンティアゴ・モンカーダ（アントニオ・バンデラス）と、冷酷無比な傭兵ジョー・ブラドック（タティ・ガブリエル）がふたりの前に立ちはだかります。
バルセロナの地下聖堂からフィリピンの孤島へと舞台を移し、激戦の末にモンカーダはブラドックの裏切りによって喉を裂かれて非業の死を遂げます。隠された洞窟でマゼランの海賊船2隻を発見したブラドック一味は、大型ヘリコプターで船ごと空輸しようと試みます。空中で宙づりになった海賊船の上で繰り広げられる決戦の中、ネイトとサリーは連携してブラドックを撃破。船は海へと沈み、莫大な黄金はフィリピン海軍の管轄下に置かれますが、ネイトはポケットに隠し持っていた黄金数個をサリーと分け合い、ふたりは真の相棒として空へ飛び去ります。
そして、映画ファンが最も注目したのがエンドロール中に挿入された2つのポストクレジットシーンです。
第1のシーンでは、とある薄暗い刑務所の独房で、何者かが絵葉書にペンを走らせる姿が映し出されます。男の顔が明るみに出ると、それは死んだと思われていたネイトの兄・サムその人でした。壁には「気をつけろ、ネイト。奴らはすぐそこにいる」という不穏なメッセージが記されており、サムが生存している事実が決定づけられます。
第2のシーンでは、とあるバーでネイトが「ゲージ」と呼ばれる隻眼の男と危険な取引を行っています。ゲージは、原作ゲーム第1作の黒幕であるガブリエル・ローマンの部下であり、ネイトは自身の首にかかる「祖先フランシス・ドレイク卿の指輪」を渡す代わりに、第二次世界大戦時のナチスが残した謎の地図を受け取ろうとします。取引が決裂して銃を突きつけられた瞬間、原作でおなじみの立派な口髭を蓄えたサリーが乱入。ふたりは軽口を叩きながら危機を脱出し、新たな冒険へと走り出します。このシーンは、原作ゲーム『アンチャーテッド エル・ドラドの秘宝』の幕開けに直結する完璧なプロローグとなっていました。
2026年時点における続編の最新情報として、ソニー・ピクチャーズの公式発表や米メディアの取材に対し、主演のトム・ホランドおよびマーク・ウォールバーグは続編脚本の執筆作業が着実に前進していることを明かしています。スタジオ側も本作を重要なグローバルIPと位置づけており、エル・ドラドの黄金郷を舞台にした『アンチャーテッド2』の製作本格化に向けた動向から目が離せません。
