手の皮むけを単なる「外からの刺激（洗剤や乾燥）」だけで捉えるのは片手落ちです。皮膚は体内環境を映し出す鏡であり、自律神経系や代謝異常と密接にリンクしています。
医学界において近年改めて注目されているのが、手の皮がむけるストレスとの関係です。強い精神的ストレスや過労、睡眠不足が続くと、交感神経が過剰に緊張して自律神経のバランスが乱れます。手のひらに分布する無数の汗腺（エクリン腺）は交感神経支配を受けているため、異常な局所多汗や急激な血流低下（末梢循環不全）が誘発されます。発汗過多によって角質がふやけた後に急激に乾燥を繰り返すことで、バリア機能が崩壊し、汗疱や皮むけのトリガーとなるのです。
さらに見過ごせないのが、手掌紅斑と内臓疾患のサインです。手のひらの母指球や小指球がまだら状に赤くなり、指先の皮が薄くめくれる場合、慢性肝炎、肝硬変、アルコール性肝障害などの肝機能低下が背景にあるケースが存在します。肝臓でのエストロゲン（女性ホルモン）の代謝・解毒が滞り、血中濃度が上昇することで末梢血管が拡張して生じる現象です。倦怠感や黄疸、クモ状血管腫を伴う場合は、皮膚科だけでなく直ちに消化器内科での血液検査を受ける必要があります。
また、子どもの手のひらの皮がむける理由にも特有の鑑別が必要です。小児期の場合、砂遊びや手洗いによる単純な乾燥だけでなく、「A群溶連菌感染症」や「手足口病」、「川崎病」の回復期（発熱や発疹から1〜3週間後）に、指先から膜を剥がすように皮がむける「膜様落屑」がよく見られます。直近にお子さんが高熱や喉の痛み、全身の発疹を経験していなかったか、母子手帳や受診歴の確認が不可欠です。
