最高難易度である「メイヘム11」では、敵のHP・シールド・アーマー補正が10,000%（100倍）にまで跳ね上がります。この過酷な環境を正面から突破するためには、特定のDLCや高難度エリアに隠されたTier0武器の厳選が不可欠です。
特に外せないのが、DLC5「デザイナーズ・カット」で追加されたバトルロイヤル型モード「アームズ・レース」で手に入る「プラズマ・コイル」です。この武器は初期状態で異次元のベースダメージを持ち、ショック属性でシールドを剥がしつつレディオアクティブで周囲を爆散させる凶悪な性能を有しています。入手ルートとしては、マップ北西にある専用トレジャーチェストを狙い撃ちし、抽出機で本編へ送還するルーティンが最も効率的です。
また、DLC3「荒野のヴォルト・ハンター」で登場する「ライト・ショー」（黒曜石の森のラス・パウダーがドロップ）は、ピストルでありながら4発の弾丸を高レートでばらまく超火力銃として知られ、あらゆるキャラでメインウェポンとして機能します。
