三毛猫のオスがここまで珍重される最大の理由は、生物学的な発生確率の圧倒的な低さにあります。遺伝学上、三毛猫のオスが生まれる確率は「1,000分の1から3万分の1」と算出されており、自然界における極めて稀なイレギュラーとして位置づけられています。
猫の毛色を決定づける遺伝子のうち、オレンジ（茶）を発色させる「O遺伝子」は性染色体であるX染色体の上にしか存在しません。猫の性別決定は人間と同様、以下の組み合わせで決まります。
- メス（XX）：2本のX染色体を持つため、一方に「オレンジ（O）」、もう一方に「非オレンジ（黒など：o）」の遺伝子が乗ることで、白・黒・茶の3色が同時に発現できる。
- オス（XY）：X染色体を1本しか持たないため、「オレンジ（茶＋白）」か「非オレンジ（黒＋白）」のどちらか1色しか持てず、原理的に三毛猫にはなり得ない。
では、なぜ極めて稀にオスの三毛猫が誕生するのでしょうか。その決定的な要因が「染色体異常」です。受精時の細胞分裂エラーによって、本来「XY」であるはずのオスにX染色体が1本余分に加わり、「XXY」という核型を持つ個体が生まれることがあります。これは医学界においてクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）と呼ばれる染色体異常です。
このほか、異なる受精卵が融合して1頭の個体になる「キメラ（モザイク）」と呼ばれる現象によっても三毛猫のオスが発現しますが、いずれも人為的な交配で作れるものではなく、完全なる偶然の産物です。そのため、ブリーダーであっても狙って三毛猫のオスを繁殖させることは不可能です。
