歴史の起源は遠く古代にさかのぼる。社伝によれば、神武天皇が東征の折、上町台地の先端（現在の大阪城付近）に日本列島そのものの神霊である生島神（いくしまのかみ）と足島神（たるしまのかみ）を祀ったことが始まりとされる。日本の神道史においても極めて異彩を放つ古社だ。
平安時代以前から大阪の土地そのものを鎮める重要な社として崇敬を集めていたが、天正11年（1583年）、天下人となった豊臣秀吉が大坂城を築城するにあたり大きな転機を迎える。城塞建設に伴い、現在の所在地である大阪府大阪市天王寺区生玉町へと社地が遷座された経緯を持つ。
