ルパン二世の死因を追うにあたり、まず直面するのが「原作漫画」と「テレビアニメ版」で設定のレイヤーが明確に分断されているという事実です。ファンの間で最も有名な死亡理由の原点は、モンキー・パンチ氏による原作漫画『新ルパン三世』に登場するエピソードにあります。
原作の記述において、ルパン二世は一代で強大な裏社会組織「ルパン帝国」を築き上げた傑物として語られます。しかし、その絶対的な権力を誇った二世は、「側近であった部下・キングの裏切り」によって命を奪われ、帝国を乗っ取られたと描写されました。つまり、原作における最初の公式設定上の死因は、部下の反乱による暗殺・謀殺だったのです。裏社会の冷酷な力学と、信じていた右腕による背信という劇的な最期は、ハードボイルドな世界観を象徴する出来事でした。
一方、1971年に放送を開始したテレビアニメシリーズ（読売テレビ・日本テレビ系列）では、ルパン二世の死因に関する扱いは大きく異なります。アニメ版において二世は、ストーリー開始時点で「すでにこの世を去っている故人」として設定されていますが、その具体的な死因（病気、事故、あるいは抗争死なのか）について、作中で明確な病名や事件の決定打が断定されたことは一度もありません。
アニメ第1シリーズの演出を手がけた大隅正秋氏や高畑勲氏、宮崎駿氏らが構築した世界観では、ルパン三世自身の過去や生い立ちは過度に感傷的に説明されず、あえて不可知の領域に残されました。関係者の回想録や当時のアニメ誌インタビューによると、山田康雄氏が演じるルパン三世の軽妙洒脱さと影のある大人の魅力を引き立てるため、ウェットな家族の死因をドラマの前面に出さない演出方針が徹底されていたことが窺えます。
