トレチノイン単体でもターンオーバー促進効果はありますが、頑固なシミや色素沈着を消し去る目的では美白剤「ハイドロキノン（4〜5%濃度）」との併用が医学的なスタンダードとなっています。この併用療法を体系化した代表格が、形成外科領域で広く知られる東大式トレチノイン治療プロトコルです。
東大式プロトコルは、大きく分けて以下の2つのフェーズで構成されています。
- 第1フェーズ：治療期（漂白フェーズ・約2〜6週間）
トレチノインで表皮深層のメラニン色素を外へ押し出しつつ、ハイドロキノンで新たなメラニンの生成を強力にブロックする期間。赤みや皮むけが生じます。 - 第2フェーズ：維持・消炎期（クーリングフェーズ・約4〜6週間）
トレチノインの使用を中止し、ハイドロキノンのみを塗り続ける期間。炎症後色素沈着（PIH）を防ぎながら、肌のバリア機能を回復させます。
ここで絶対に知っておくべきなのが休薬期間の存在理由です。トレチノインを長期間（3ヶ月以上）連続使用し続けると、皮膚が薬剤に慣れて反応しなくなる「耐性（タキフィラキシー）」が生じます。また、ハイドロキノンの長期連用は白斑や組織黒変症（オクロノーシス）のリスクを高めるため、「最大2〜3ヶ月使用したら、同等期間（1〜2ヶ月）は必ず休薬する」というサイクル厳守が必須です。
