まる子以外のレギュラー陣にも、避けることのできない交代の歴史がありました。それぞれのキャスト交代の背景には、声優界を代表する名優たちの歴史とドラマが刻まれています。
1. おじいちゃん（さくら友蔵）：富山敬さんから青野武さん、島田敏さんへ
友蔵役はこれまでに2度の交代を経験しています。初代の富山敬さんは温厚で哀愁漂う友蔵を演じましたが、1995年にすい臓がんのため逝去。2代目を引き継いだ青野武さんは、コミカルさと「心の俳句」で見せるシュールな演技で人気を博しましたが、2010年に解離性大動脈瘤の手術に伴い療養のため降板（2012年逝去）。そして3代目として抜擢されたのが島田敏さんです。島田さんは青野さんの演技スタイルを深くリスペクトしつつ、表情豊かなおじいちゃんを見事に定着させました。
2. お姉ちゃん（さくらさきこ）：水谷優子さんから豊嶋真千子さんへ
冷静で現実的なツッコミ役としてまる子と喧嘩の絶えなかったお姉ちゃん役は、初代の水谷優子さんが2016年に乳がんのため51歳の若さで急逝。急遽後任として選ばれたのが豊嶋真千子さんでした。豊嶋さんは水谷さんが演じた凛としたトーンと妹への愛情深さを忠実に引き継ぎ、ファンからも高い支持を得ています。
3. ナレーション：「後半へ続く」のキートン山田さんからきむらきょうやさんへ
「後半へつづく」「もっともな意見である」など、独特のツッコミで番組の代名詞となっていた初代ナレーターのキートン山田さんは、2026年3月に声優業の引退に伴い勇退。後任には『めちゃ×2イケてるッ!』などのナレーションで知られるきむらきょうや（木村匡也）さんが就任しました。きむらさんはキートン山田さんのテンポ感を崩さず、時にエネルギッシュな語り口で新たな風を吹き込んでいます。
