敬愛されていた教皇が心臓発作で急逝したことから物語は始まります。教皇選挙を取り仕切る大役「首席司祭（ディーン）」を任されたのは、自らの信仰心に揺らぎを覚えていたトマス・ローレンス枢機卿（レイフ・ファインズ）でした。外部との通信を一切遮断されたシスティーナ礼拝堂の扉が閉じられ、次期教皇の座を巡る水面下の激しい票集めが幕を開けます。
有力候補として浮上したのは、教会の近代化と改革を推進するリベラル派の旗手ベッリーニ枢機卿（スタンリー・トゥッチ）、伝統主義と保守派の復権を掲げる強硬派テデスコ枢機卿（セルジオ・カステリット）、アフリカ出身で信徒の支持を集める有力株アデイェミ枢機卿（ルシアン・ムサマティ）、そして教皇庁内の実力者トレンブレイ枢機卿（ジョン・リスゴー）の4人でした。
さらにそこへ、前教皇が亡くなる直前に極秘裏で司教に任命していた正体不明の人物、カブール（アフガニスタン）で人道支援を行っていたベニテス枢機卿（カルロス・ディエス）が突如として現れます。投票が繰り返されるなか、ローレンスは各候補者の過去に隠されたスキャンダル、買収工作、私生活の不正を次々と暴くことになり、聖職者たちのエゴと陰謀の渦に巻き込まれていきます。
