物語の軸となる母・花を演じたのは、日本を代表する実力派女優の宮﨑あおいです。過酷な運命に直面しながらも、常に笑顔を絶やさず前を向く花の強さと優しさを、透明感あふれる声で見事に表現しました。細田守監督はオーディションの段階で、彼女が発する第一声を聞いた瞬間に「花がそこにいた」と確信したと語っています。作中で見せる息遣いや涙声は、技巧的なアニメ演技とは一線を画す生々しい感情を観客に届けました。
一方、花と恋に落ち、幼い子供たちを残してこの世を去ってしまう「彼（おおかみおとこ）」を演じたのは大沢たかおです。登場シーンは物語の序盤に限られているものの、包容力とどこか哀愁を漂わせる低音ボイスは、作品全体に深い余韻を残しました。大沢たかおの落ち着いたトーンが、過酷な宿命を背負った青年の孤独と愛の深さを際立たせています。
