本作において長年ファンの間で議論を呼んできた最大の論点が、ヒロインのサンと、アシタカの故郷の許嫁（いいなずけ）的存在であるカヤを、いずれも石田ゆり子が演じている理由です。
当時の制作ドキュメンタリーや関係者の証言によると、当初から意図して2役を割り当てたわけではありませんでした。当初カヤ役にキャスティングされていた石田ゆり子に対し、宮崎監督がアフレコ現場でサンの声のテストを求めたことがきっかけでした。野性味と純粋さ、そして内に秘めた怒りを併せ持つサンの声を探しあぐねていた宮崎監督は、石田の持つ凛とした透明感の中にサンの本質を見出し、異例のダブルキャストを決断しました。
しかし、この兼役は単なるキャスティングの都合にとどまらず、物語構造に深い哲学的意味をもたらすことになります。宮崎駿監督が描こうとしたのは、「文明に生きる人間（カヤ）」と「自然に生きる神の娘（サン）」という対立軸でありながら、「アシタカにとって本質的に等価である女性の魂」の具現化でした。
アシタカが旅立つ際、カヤから命の宿る「玉の小刀」を託され、それを後にサンへ手渡すという有名なプロットがあります。この一連の流れは一見するとアシタカの不義理とも捉えられがちですが、心理学的な深層構造として解釈すれば、「故郷の過去（カヤ）への訣別と祈り」を「未開の未来（サン）への全霊の託送」へと昇華させるイニシエーション（通過儀礼）であり、同じ声を持つ存在だからこそ成立した精神の橋渡しであったと言えます。
