第21部を語るうえで欠かせないのが、完成されたレギュラー陣の布陣です。水戸黄門第21部のキャスト一覧を振り返ると、まさに時代劇黄金期を象徴する豪華な顔ぶれが並んでいます。
旅のお供を務める佐々木助三郎役のあおい輝彦、渥美格之進役の伊吹吾朗は、立ち回りの美しさと安定感で黄門様を完璧にサポート。お馴染みのうっかり八兵衛（高橋元太郎）がコメディリリーフとして旅を和ませる一方、第16部から加入したかげろうお銀（由美かおる）と柘植の飛猿（野村将希）の忍びコンビが諜報・アクション面で作品にシャープな緊張感を与えました。
水戸黄門第21部の相関図・登場人物のバランスはシリーズ随一とも評され、光圀の甥である徳川綱憲（尾張藩主）や幕閣の要人をめぐる重厚な政治劇から、庶民の情愛を描く人情話まで幅広く対応できる盤石の体制が整っていました。さらに各話のゲスト出演者には、名優・森繁久彌をはじめ、若き日の実力派俳優や銀幕の大スターが多数出演し、1話ごとの見ごたえを極限まで高めています。
