皮膚の治療と並行して直ちに着手しなければならないのが、部屋からの完全な排除だ。トコジラミは飢餓に極めて強く、吸血しなくても室温環境下で数ヶ月から半年以上生き延びる。放置して自然消滅することはあり得ない。
初期の局所的な発生であれば、自力での物理的防除も一定の効果を発揮する。トコジラミは50度以上の熱にさらされると数分でタンパク質が凝固して死亡するため、スチームクリーナーを用いてマットレスの縫い目、ヘッドボードの裏、巾木の隙間に高圧蒸気をじっくり噴射する方法が有効だ。また、吸血昆虫の体表ワックス層を物理的に破壊して脱水死させる「珪藻土パウダー」の散布も、薬剤耐性を持たない物理的トラップとして再評価されている。
しかし、複数の部屋で刺咬被害が出ている場合や、家具の隙間に黒い点々（血糞の跡）が多数見られる重度侵入の場合は、個人の力で根絶することは極めて困難だ。その際は、公益社団法人日本ペストコントロール協会に加盟する害虫駆除（ペストコントロール産業）の専門業者へ速やかに依頼することが最善策となる。プロの現場では、耐性を持たないオキサジアゾール系やプロポクスル系、ネオニコチノイド系薬剤の厳密な調合散布に加え、高濃度炭酸ガス燻蒸や加熱乾燥車を用いた熱処理など、複合的なIPM（総合的有害生物管理）技術を駆使して巣ごと殲滅する。
