マツコ・デラックスが『徹子の部屋』に初出演を果たしたのは2011年のことでした。当時すでに深夜番組などでブレイクの兆しを見せていたマツコですが、昼の看板番組への登場は大きな話題を呼びました。巨大な体躯の女装タレントという強烈なインパクトに対し、黒柳徹子は冒頭から「まあ、大きくて綺麗ねぇ」と無邪気に受け入れ、一瞬でスタジオの空気を和ませたのです。
その後、正月特番のスペシャル版やレギュラー放送の節目など、重要なタイミングで幾度もゲストとして招かれています。中でもファンの間で語り継がれる歴代の神回がいくつか存在します。
特に反響が大きかったのは、二人がスタジオを飛び出して銀座や浅草のロケに出かけたスペシャル回です。自由奔放に買い物を楽しむ徹子を、マツコがまるで献身的な娘や相棒のように甲斐甲斐しくエスコートする姿は、爆笑と同時に温かい感動を呼び起こしました。また、互いのプライベートな食生活や睡眠事情について丁々発止のやり取りを繰り広げた回では、テンポの良い掛け合いが「まるで名人芸の漫才を見ているようだ」と絶賛されました。