大阪市浪速区恵美須東に位置する同店は、ワンフロアの面積が極めて広く設計された都市型メガフォーマットの代表格です。MEGAドン・キホーテ新世界店の営業時間は朝9:00〜翌朝5:00となっており、実質20時間連続で営業を続けています。終電を逃した観光客や、夜遅くまで新世界の串カツ街を楽しんだ後の買い物客にとって、この深夜営業は極めて高い利便性を誇ります。
店内フロアマップを確認すると、2階部分がメインのメガドラッグ&ディスカウント売り場となっており、食品、日用品、コスメ、家電、ブランド品、そして関西最大級の面積を誇るお土産特設コーナーがシームレスに展開されています。かつてのドン・キホーテ特有の「圧縮陳列」を維持しつつも、主要通路は大型スーツケースやベビーカーを押しながらでもすれ違える導線幅が確保されています。