処方薬や一般用医薬品（第1類医薬品）として広く普及しているロキソニンですが、服薬しても頭痛が改善しない場合、主に4つの根本原因が考えられます。
第1に、「頭痛の発生メカニズムと薬の作用機序の不一致」です。ロキソニンをはじめとする非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、痛みの原因物質であるプロスタグランジンの生合成を阻害することで鎮痛効果をもたらします。しかし、片頭痛の主因である三叉神経の興奮や脳血管の急激な拡張、あるいは群発頭痛のような激しい自律神経症状を伴う病態に対しては、プロスタグランジンを抑えるだけでは痛みの元凶を断ち切れません。
第2に、「服用のタイミングの遅れ」が挙げられます。痛みが本格化して中枢神経が感作（過敏化）されてしまうと、末梢で作用するロキソニンの効果は著しく減弱します。ロキソニンが血中濃度ピークに達して効くまでの時間は通常30分〜60分程度とされていますが、すでに吐き気や激痛がピークに達している状態では胃腸の運動機能自体が低下しており、成分が十分に吸収されない事態に陥ります。
第3に、「薬物乱用頭痛（薬剤の使用過多による頭痛：MOH）」への移行です。痛みを恐れて予防的にロキソニンを頻繁に飲み続けると、脳の痛みを感じるセンサーが過敏になり、薬の効果が切れるたびにリバウンドのように激しい頭痛が誘発されます。
第4に、「背後に重大な脳疾患が隠れているケース」です。くも膜下出血や脳出血、脳腫瘍、髄膜炎といった器質的疾患による頭痛（二次性頭痛）は、市販の消炎鎮痛薬で抑え込めるレベルの痛みではありません。「ロキソニンが効かない」という事象そのものが、体が発している重大な警戒アラートである可能性があります。
