痛みを抑える万能薬のように捉えられがちなロキソプロフェンナトリウム水和物（ロキソニン）ですが、その薬理作用は「シクロオキシゲナーゼ（COX）という酵素を阻害し、炎症や発熱、痛みの引き金となるプロスタグランジン（PG）の産生を止めること」にあります。つまり、ロキソニンが効かない理由の根底には、そもそも現在起きている頭痛がプロスタグランジン起因の炎症ではないという根本的なミスマッチが存在します。
頭痛は大きく分けて、他の病変がない「一次性頭痛（片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛）」と、別の病気が原因で生じる「二次性頭痛」に分類されます。ロキソニンが強力な効果を発揮するのは、筋肉の緊張や炎症が関与する緊張型頭痛の急性期や、片頭痛の超初期段階（血管周囲の炎症が立ち上がる前）に限られます。
一方で、頭の片側あるいは両側がズキズキと脈打つように痛み、吐き気や光・音過敏を伴う典型的な片頭痛では、脳の三叉神経から過剰放出された神経伝達物質（CGRPなど）によって脳血管が急激に拡張し、神経に痛みのシグナルが送られます。血管拡張と神経炎症が本格化してピークに達した段階では、末梢のプロスタグランジンを抑えるロキソニンだけでは血管の拍動を止めることができません。この段階で必要となるのは、拡張した血管を収縮させ三叉神経からの神経伝達物質の放出を直接遮断する片頭痛トリプタン製剤（スマトリプタン、エレトリプタンなど）や、2020年代に普及したジタン系薬剤（ラスミジタン）などの特異的治療薬です。
さらに、「眼球をスプーンでえぐり取られるような」と形容される激痛が片目の奥に集中する群発頭痛の症状と特徴においては、通常の鎮痛薬は全く歯が立ちません。群発頭痛は視床下部の機能異常や内頸動脈の拡張が複雑に関与する自律神経症状を伴う激痛であり、100%純酸素吸入やトリプタンの皮下注射製剤でなければ鎮静化できないのが医学的常識です。
