映画の終盤、デイダラボッチに首を返還し、森が再生へと向かう中で描かれる二人の別れ。このラストシーンにおけるアシタカとサンの対話は、長年にわたり観客の間で解釈の議論が繰り広げられてきました。
アシタカに対し、サンは「アシタカは好きだ。でも人間を許すことはできない」と告げます。それに対してアシタカは微笑み、「それでもいい。サンは森で、私はタタラ場で暮らそう。共に生きよう。会いにいくよ。ヤックルに乗って」と応えます。このやり取りを、一部のファンや批評家は「アシタカ流のプロポーズ」と形容することがあります。
しかし、スタジオジブリの公式解説や宮崎駿監督の演出覚書を踏まえると、ここにはより厳格な人生観が反映されています。二人は結ばれて一つの場所で共に暮らす道を選びませんでした。アシタカはエミシの里を追われ、タタラ場という人間の生産拠点に身を置き、サンは人間を拒絶して森にとどまります。相容れない二つの共同体に身を置きながら、それでも絶望せずに連絡を取り合い、互いの存在を支えに生きる。これは安直な同化や妥協によるハッピーエンドではなく、相違を抱えたまま共存する「大人の関係性」の提示です。
また、アシタカが故郷を去る際に許嫁であったカヤから贈られた「黒曜石の小刀（玉の小刀）」をサンに手渡した描写についても、様々な憶測を呼びました。宮崎監督自身はこの点について、アシタカにとってカヤから託された思いは生きていくための誓いであり、その命の形見とも言える尊い品をサンに手渡すことによって、自らの命をサンに預ける覚悟を表現したと明かしています。感情の軽薄な乗り換えではなく、宿命的な継承の描写であったことがわかります。
