女性化を望む当事者にとって好ましい変化が存在する一方で、内分泌系を人工的に操作する代償として極めて深刻な女性ホルモン投与の副作用リスクが待ち構えています。外見の変容以上に直視しなければならないのが、生殖器系および循環器系への壊滅的な影響です。
投与開始からごく早期に現れるのが、女性ホルモンによる男性の性欲減退と永続的な不妊リスクです。血中テストステロン濃度が女性並み、あるいは測定限界以下まで急降下するため、性衝動の喪失、勃起不全（ED）、朝立ちの消失、精液量の激減が起こります。投与を半年から1年以上継続した場合、精巣の精原細胞が萎縮して不可逆的な無精子症に陥り、将来的に実子を儲けることが生涯不可能になるケースが少なくありません。将来の挙児希望がある場合は、開始前に精子凍結保存を行うことが生殖医学上の必須条件とされています。
生命に関わる最大の身体的脅威が、女性ホルモン注射に伴う血栓症と肝機能障害です。エストロゲンには血液凝固因子を活性化させ、抗凝固タンパクを低下させる作用があります。これにより下肢などの血管内に血の塊が生じる深部静脈血栓症（DVT）や、血栓が肺に飛んで血管を閉塞させる「肺塞栓症（エコノミークラス症候群）」を引き起こし、最悪の場合は突然死に至ります。特に喫煙者、肥満体質、35歳以上、長時間の座位を伴うデスクワーカーでは血栓症の発症リスクが跳ね上がります。
また、ホルモン製剤は肝臓で代謝されるため、トランスアミナーゼ（AST/ALT）の上昇や黄疸を伴う肝機能障害、脂質代謝異常（高中性脂肪血症）、高プロラクチン血症による乳汁分泌や下垂体腺腫のリスクも存在します。定期的な血液検査による凝固系マーカー（Dダイマー）や肝機能数値のモニタリングを行わずに投与を続ける行為は、医療的には自殺行為に等しい暴挙です。
