鎮痛薬を日常的に使う上で、最も警戒すべき副作用が「胃粘膜の荒れや胃痛」です。NSAIDsは痛みを止める代償として、胃の粘膜を守るプロスタグランジンの合成まで阻害してしまいます。
確実な痛み止めの副作用・胃痛対策としては、原則として「空腹時を避けて食後や軽食後に多めの水（コップ1杯）で飲む」ことが基本です。どうしても食事が摂れないときは、牛乳を一杯飲む、あるいは最初から酸化マグネシウムや胃保護成分が同時配合された市販薬を選択するのが賢明な防衛策です。
もう一つの重大なリスクが風邪薬との飲み合わせと注意点です。市販の総合感冒薬（風邪薬）の多くには、すでにアセトアミノフェンやイブプロフェンなどの解熱鎮痛成分が規定量含まれています。知らずに頭痛薬を追加で併用してしまうと、成分の重複による過量投与となり、急性肝障害や胃潰瘍などの重篤な副作用を招く危険があります。
また、効果が切れたからと短時間で連続服用するのも厳禁です。次の薬を飲むまでに痛み止めの服用間隔は何時間あけるべきかというと、一般的に最低4〜6時間以上の間隔を空ける必要があります。1日の最大服用回数（通常2回〜3回まで）を必ず守り、血中濃度を安全域に保つ運用を心がけてください。
