単気筒のCL250に対して、2気筒エンジンを積むCL500の真骨頂が発揮されるのが高速道路です。実走テストや専門誌のCL500 高速道路インプレでは、その圧倒的な巡航余裕が高く評価されています。
時速100km巡航時のエンジン回転数は約4,500rpm付近に収まり、心地よい鼓動感を残しながらも不快な高周波微振動が巧みに打ち消されています。追い越し車線での再加速時も、スロットルをひとひねりするだけで471ccならではの分厚いトルクが立ち上がり、シフトダウンなしでスムーズに加速を完了できます。
気になるCL500 実燃費は、一般道のストップ&ゴーでリッター26〜29km、高速道路の定速巡航ではリッター30〜33kmをマークします。燃料タンク容量は12Lとやや小ぶりですが、満タンで300km以上の航続距離を確保できるため、日帰りツーリングからロングトリップまで給油回数にストレスを感じることはありません。