番組の基本構造は、プレゼンターが持ち込む独自の「説」をスタジオでダウンタウンとゲストパネラーが品評し、VTRで検証するという形式です。このシンプルな骨組みを唯一無二の劇薬に変えているのが、計算し尽くされたキャスティングの妙にあります。
MCの浜田雅功が放つ予測不能なツッコミと豪快な笑い、そして番組初期から数々の伝説的コメントを残してきた松本人志の批評性は、検証VTRの毒気を極上の笑いへと変換するフィルターとして機能してきました。2024年の松本の活動休止以降は、浜田の単独進行や週替わりの特別シフトが敷かれながらも、番組本来の切れ味と悪意ある編集トーンは一切揺らぐことなく維持されています。
番組の進行役となる歴代プレゼンターには、卓越した話術とツッコミの技術を持つ実力派が名を連ねています。小籔千豊の理路整然としたプレゼン、陣内智則の安定感あるリアクション、バカリズムのシュールな世界観の構築、さらに春日俊彰（オードリー）やケンドーコバヤシ、たむらけんじといった面々が、持ち込まれる不条理な説に説得力を与えてきました。
また、スタジオを彩るパネラー席には、勝俣州和や伊集院光といった百戦錬磨のベテランから、重盛さと美、YOU、千原ジュニアなど独自の視点を持つタレントが定期的に登壇。放送当日の夕方に水曜日のダウンタウン 今日の出演者が公式SNS等で発表されるたび、誰がプレゼンターを務め、誰がスタジオで見守るのかがコアファンの間で熱心に議論されています。
