野中氏の発言によって20世紀末に再脚光を浴びた毒饅頭ですが、その元ネタをたどると、さらに400年以上前の江戸幕府黎明期に起きた歴史上の実話とされる毒殺事件の伝説に行き着きます。
舞台となったのは、慶長16年（1611年）3月、京都・二条城において行われた徳川家康と豊臣秀頼の歴史的会見です。関ヶ原の戦いから11年が経過し、着実に天下掌握を進める家康に対し、豊臣家の威信を保とうとする秀頼。この一触即発の会談において、豊臣恩顧の重臣として秀頼の身辺警護を命がけで務めたのが、肥後熊本藩主の加藤清正でした。
江戸中期から幕末にかけて著された『十竹斎筆記』『摂戦実録』『新東鑑』などの史話や、明治期に人気を博した歌舞伎『増補桃山譚（地震加藤）』では、この二条城会見にまつわる戦慄の毒饅頭伝説が次のように描かれています。
家康は秀頼の堂々たる体躯と聡明さに危機感を抱き、会見の席上で毒を仕込んだ饅頭を秀頼に勧めて暗殺を図ろうとした。しかし、異変をいち早く察知した加藤清正が機転を利かせ、自ら進んでその饅頭を口にし、秀頼の危機を身代わりとなって救った――。清正は会見後、熊本への帰国途上である瀬戸内海の船上で急激に体調を崩し、帰国直後の同年6月に50歳で急死。これが巷間ささやかれ続けた「加藤清正の毒饅頭暗殺説」の骨子です。
歴史検証の観点からこの伝説を精査すると、近代の歴史学界や公的医療記録の分析では、清正の真の死因は当時流行していた急性感染症、あるいは過労に伴う内科疾患（梅毒や脳卒中など諸説あり）である可能性が極めて高いと結論付けられています。当時の医学水準では即効性のない遅効性毒物をピンポイントで調合することは困難であり、家康が公然の会見場で毒殺を試みる政治的リスクも合理的ではありません。
しかし、「主君を守るために猛毒と知りながら笑顔で饅頭を呑み込んだ忠臣」という劇的な構図は民衆の感情を強く揺さぶり、講談や芝居を通じて人々の深層心理に深く刷り込まれました。虚実入り混じる伝説でありながら、このエピソードこそが日本文化において「毒饅頭」という言葉が持つ、逃れられない運命の重みを決定づけた原点と言えます。
