元親の勢力拡大は、天下統一を目指す中央の覇者たちとの直接対決を不可避にしました。当初、織田信長とは友好的な同盟関係を築いており、信長から四国切り取り勝手（実力での領地獲得の容認）の墨付きを得ていました。しかし、四国の平定が現実味を帯びるにつれ、信長は方針を転換。三好氏擁護へと傾き、元親に対して土佐および阿波南部以外の領地返還を要求します。
激怒した元親がこれを拒絶したことで両者の関係は破綻。信長による四国遠征軍が編成され、長宗我部家は絶体絶命の危機に直面します。ところが天正10年（1582年）、出陣直前に本能寺の変が勃発し、信長が急死。長宗我部家は奇跡的に滅亡の危機を免れました。この変の背景には、元親の重臣・斎藤利三と明智光秀の縁戚関係が絡んでいたとする説が今も有力視されています。
しかし、信長亡き後に台頭した豊臣秀吉は、さらに圧倒的な軍勢で四国に襲いかかります。1585年の「四国征伐（四国平定）」において、秀吉は羽柴秀長らを総大将とする10万超の大軍を四国へ派遣。元親は頑強に抵抗したものの圧倒的な兵力差を覆せず降伏し、土佐一国のみを安堵される形で秀吉の軍門に降ることとなりました。
