日米の実力派俳優が集結した豪華な布陣も、本作が成功を収めた決定的な要因です。原語版でピカチュウの声を演じ、モーションキャプチャによる表情の芝居まで担当したのは、『デッドプール』シリーズで知られるライアン・レイノルズでした。彼の持ち味であるマシンガントークと皮肉の効いたユーモアが、キャラクターに唯一無二の命を吹き込みました。
そして日本ファンの度肝を抜いたのが、日本語吹き替え版でピカチュウ役に抜擢された俳優・西島秀俊です。映画公開前の予告編では声優の名前が伏せられていたため、劇場公開とともに「あの渋くてコミカルなピカチュウの声は誰だ」と大きな話題を呼びました。西島秀俊が醸し出すダンディさと茶目っ気のバランスは、ライアンの演技とはまた違った味わいを生み出し、映画ファンの間で絶賛されています。
主人公ティム役には若手実力派のジャスティス・スミスが起用され、吹き替えは俳優の竹内涼真が担当。竹内涼真は劇中のポケモントレーナー役としてカメオ出演も果たしました。さらに、新米記者ルーシー役（キャスリン・ニュートン）を飯豊まりえが演じ、ライムシティ警察のヨシダ警部補役として国際派俳優の渡辺謙が重厚な存在感を放つなど、日米のスターががっちりと脇を固めています。
