レオン編とクレア編、そしてそれぞれに用意された「2ndシナリオ（裏ルート）」によって、攻略のセオリーは劇的に変化する。裏ルートではアイテムの配置や謎解きの解答がシャッフルされるだけでなく、ゲーム開始直後から凶悪なクリーチャーが配置されるなど難易度が跳ね上がる。
最短クリアを目指すS+ランク攻略において最も重要なのは、「解かなくても進行できる謎」を徹底的に切り捨てる判断力だ。マグナムやサブマシンガンのカスタムパーツを諦めることで、寄り道を減らし、セーブ回数とクリアタイムを大幅に短縮できる。自らの腕前と所持弾数を見極め、どの金庫を開け、どのロッカーを無視するのか。あなた自身の冷徹な判断こそが、ラクーンシティの地獄から生還するための最強の鍵となる。 （出典: バイオ ハザード re2 謎 解き（Yahoo!ニュース））
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