ホーキンスというインディアナ州の架空の田舎町で、12歳の少年ウィル・バイヤーズが忽然と姿を消したことからすべては始まりました。失踪事件の捜査を進める警察署長ホッパー、ウィルを探す親友のマイク、ダスティン、ルーカス、そして研究所から脱走してきた超能力を持つ謎の少女イレブン（エル）。彼女との出会いが、町に潜む米ソ冷戦期の極秘実験と、異次元「裏側の世界（アップサイド・ダウン）」の扉を開く引き金となります。
シーズンを重ねるごとに脅威はデモゴルゴン、マインド・フレイヤーへと拡大していきましたが、シリーズ最大の転換点となったのがシーズン4で登場した最凶の黒幕ヴェクナの正体でした。
ヴェクナの正体は、かつてホーキンス国立研究所でブレンナー博士によって最初の実験台とされた被験者「001（ワン）」であり、クリール邸で凄惨な一家殺害事件を起こした少年ヘンリー・クリールその人でした。若き日のエルが自身の能力を解放した際、彼を異次元空間へと追放したことで、彼は裏側の世界の環境に適応・変異し、すべての怪異を操る首謀者へと変貌していたのです。
最終章となるシーズン5では、現実世界と裏側の世界が物理的に融合を始めたホーキンスを舞台に、エルと仲間たちが総力を結集。精神世界と物質世界が交錯する極限の総力戦の末、仲間たちの深い絆と自己犠牲によって歪んだ因縁が浄化され、子ども時代との決別を象徴するビタースイートで力強いフィナーレが描かれました。
