小五郎のパーソナリティを語る上で欠かせないのが、妻である敏腕弁護士・妃英理との複雑な夫婦関係です。2人は帝丹小学校からの幼馴染であり、高校・大学と青春時代を共に過ごした末にゴールインしました。法曹界で「無敗の女王」と恐れられる妃英理の年齢も37〜38歳であり、2人は完全に同世代のパートナーです。
現在2人が別居している直接のきっかけは、前述の狙撃事件直後、足の痛みに耐えながら英理が感謝を込めて作った料理に対し、小五郎が「こんなクソまずい料理作ってんじゃねえ」と悪態をついたことでした。しかし、これは小五郎特有の不器用な照れ隠しと、怪我をした妻を安静にさせたいという歪んだ配慮から出た言葉であり、毛利小五郎の妻との別居理由の本質は「愛情のすれ違い」にあります。
別居して約10年が経過した現在も、2人は離婚届を提出していません。小五郎は英理がピンチに陥れば命がけで救出に向かい、英理もまた結婚記念日を忘れずに小五郎へネクタイを贈るなど、強固な信頼関係で結ばれています。形式的な同居にとらわれないこの絶妙な距離感は、現代の多様な夫婦のあり方を先取りしていたとも言えます。
