コリン性蕁麻疹の最大の特徴は、一般的な蕁麻疹のように大きなミミズ腫れができるのではなく、直径1〜4ミリ程度の小さな点状の膨疹（ポツポツとした盛り上がり）が無数に現れ、強い痒みとともに「針で刺されたようなチクチクした痛み」を伴う点にあります。
この特異な発症プロセスの中核にあるのが、自律神経（交感神経）と神経伝達物質「アセチルコリン」の相互作用です。人間は運動、入浴、辛いものの摂取、あるいは強い精神的緊張によって深部体温がわずかに上昇すると、脳の視床下部から発汗命令が出されます。この際、交感神経の末端から汗腺に向けてアセチルコリンが分泌されます。
通常であればアセチルコリンはスムーズに発汗を促して体温を下げますが、コリン性蕁麻疹の患者においては、汗腺の導管が閉塞気味であったり、皮膚内部の肥満細胞（マスト細胞）や痛みを伝える知覚神経の受容体が過敏に反応したりします。その結果、ヒスタミンをはじめとする炎症性物質が一気に遊離し、感覚神経であるC線維を直接刺激するため、耐え難い「チクチク・ピリピリとした刺痛」が発生するのです。
さらに、心理的ストレスと自律神経の乱れはこの過敏反応に拍車をかけます。「また発作が起きるのではないか」という予期不安そのものが交感神経を緊張させ、わずかな温度変化でもアセチルコリンの過剰放出を誘発するという、負のスパイラルが形成されてしまいます。
