ウィリス動脈輪は血流を助け合う優れた機構である反面、物理学的な「弱点」も抱えています。血流が激しく衝突・合流する血管の分岐部（Y字路やT字路）では、血管内皮に継続的な剪断応力（ずり応力）がかかり続けます。この力学的負荷に高血圧や加齢、喫煙などの血管脆弱化要因が重なることで、脳動脈瘤（未破裂脳動脈瘤）が形成されます。
実際に、破裂して致死率の高い「くも膜下出血」を引き起こす嚢状脳動脈瘤の約85〜90％がウィリス動脈輪およびその近傍の分岐部に集中しています。
【脳動脈瘤の好発部位ワースト3】
・前交通動脈（Acom）分岐部： 左右からの血流がぶつかり合うため最も瘤ができやすい（約30％）。
・内頸動脈-後交通動脈（IC-Pcom）分岐部： 太い内頸動脈から細い後交通動脈が分かれる付け根（約25％）。拡大すると動眼神経を圧迫し、まぶたが下がる（眼瞼下垂）や複視などの前兆症状を起こすことがあります。
・中大脳動脈（MCA）第1分岐部： ウィリス動脈輪の外側へ伸びる主幹動脈の分岐部（約20％）。
さらに、ウィリス動脈輪そのものが進行性に狭窄・閉塞していく難病として「もやもや病（ウィリス動脈輪閉塞症）」が挙げられます。内頸動脈の終末部が徐々に細くなっていくため、脳が不足した血流を補おうと細い毛細血管（側副血行路）を網の目のように無数に発達させます。この微細な血管群が脳血管造影で煙のようにモヤモヤと写ることから命名されました。小児では泣いたり熱いものを冷ます「過呼吸」をきっかけに一過性脳虚血発作（脱力発作）を起こし、成人では脆弱化した血管の破裂による脳出血で発症することが多いのが特徴です。
