松嶋菜々子の人気を決定づけ、社会現象とも言える大ブームを巻き起こしたのが、1990年代末から2000年代初頭にかけて連発された主演・ヒロイン作です。なかでも1998年の学園ドラマ『GTO』における冬月あずさ役は、彼女のキャリアにおいて最大の転機となりました。反町隆史が演じる型破りな教師・鬼塚英吉に振り回されながらも、次第に心を開いていく同僚教師の役を好演。ナチュラルなメイクに清潔感あふれる教師スタイルの美貌は、男性視聴者のみならず多くの女性層をも虜にしました。
翌1999年には、滝沢秀明との共演で教師と生徒の禁断の愛を描いた『魔女の条件』に出演。世間の偏見や葛藤に苛まれながらも純愛を貫く広瀬未知役で見せた儚げな表情と透明感は、視聴者の胸を強く締め付けました。さらに2000年には、彼女の代表作として今なお金字塔とされる『やまとなでしこ』で玉の輿を狙うキャビンアテンダント・神野桜子を熱演します。
「お金より大事なものなんて、あるわけないじゃない」「今夜はたった一人の人にめぐり逢えたような気がする」といった数々の名セリフとともに披露された、フェミニンで洗練されたコンサバティブなファッションは社会現象となり、彼女の髪型や身につけたアクセサリーを真似る女性が街に溢れかえりました。彼女の若い頃が今なお「美しすぎる」と語り継がれる最大の理由は、完璧に整った顔立ち（パーツ配置の黄金比）と抜群のスタイルを持ちながら、決して冷たい印象を与えず、品格と柔らかな親しみやすさを奇跡的なバランスで併せ持っていた点にあります。
