ライフカードCMの魅力は、主人公を取り巻くキャスティングの秀逸さにもあります。オダギリジョーさんを翻弄する後輩役、上司役、そして歴代のマドンナやヒロイン役には、当時ブレイク前夜だった俳優や個性派タレントが多数起用されていました。
特に強烈なインパクトを残したのが、後輩役として怪演を見せた忍成修吾さんや、合コン編・同窓会編などに登場した劇団ひとりさん、そして独特の存在感を放ったバカリズムさんです。バカリズムさんは出演のみならず、シュールで知的な笑いのエッセンスを加え、CMの世界観をより深める役割を果たしました。
また、歴代シリーズに華を添えたヒロインたちも注目を浴びました。透明感あふれるマドンナ役や、主人公を惑わせる小悪魔的な女性キャラクターが次々と登場し、視聴者の間で「あの美女は誰か」と毎回大きな話題を呼びました。出演していたキャスト陣の多くは、その後日本アカデミー賞受賞俳優やトップクリエイター、実力派バイプレイヤーとして第一線で目覚ましい活躍を続けています。
